Gengivet med tilladelse fra Månedsskrift for praktisk lægegerning
© Månedsskrift for Praktisk Lægegerning

Artiklen blev bragt i Månedsskrift for Praktisk Lægegerning September 1993

Kronisk træthedssyndrom (CFS)
Post-viral myalgisk encefalopati

Af Professor Viggo Faber
Rigshospitalet,
København,
ITRAC 7431.

Søgelyset er igen blevet rettet imod virus som sandsynlig årsag til sygdomsbilleder, hvis eksistens hidtil enten har været betvivlet på grund af det mangefacetterede og højst variable sygdomskompleks eller som er blevet opfattet som tilstande, der skyldtes psykisk instabilitet.
Kronisk træthedssyndrom opfattes nu som en infektion, hvor måske genetisk disponerede individer på grund af immunologisk dysfunktion ikke formår at eliminere virus; molekylær hybridiseringsteknik har bl.a. påvist persistens af enterovirus; den fortsatte virusmultiplikation vil medføre en stedsevarende immunologisk aktivering, som kan være patogenetisk baggrund for den massive træthed, de neuromuskulære og for de psykomotoriske symptomer. Forfinede muskulære og neurofysiologiske undersøgelser har vist den organiske baggrund hos nogle af patienterne. Det er en heterogen gruppe, der kræver social støtte, individuel symptomatisk antimikrobiel og immunmodulerende behandling.

Det kroniske træthedssyndrom er ikke nogen ny sygdom; den excessive træthed, den lette eller moderate temperaturforhøjelse, de muskulære, neurologiske og de psykomotoriske symptomer blev omtalt allerede for næsten 250 år siden, da Manningham beskrev »fibriculae« eller »little fever« (1). De mange kliniske variationer og vanskeligheden ved at karakterisere dette sygdomskompleks har affødt mange synonymer. I begyndelsen brugtes »nervøs feber«, benign myalgisk neuromyasteni eller exercised induced fatigue; generne var ofte identiske med de, der prægede kronisk mononukleose; da andre virus blev implicerede som mulig årsag, talte man om chronic EBV-like disease, om postviral fatigue syndrome eller delayed recovery syndrome. Da sygdomskomplekset også forekom i epidemisk form, blev det ofte lokaliteterne, der gav stødet til navne som »Iceland disease«, »Royal Free Hospital Disease«, »Adelaide Disease« og flere andre. Allerede i slutningen af 1950'erne publiceredes oversigter af over 20 sådanne epidemier (2, 3). Stress induced fatigue refererer såvel til fysiske som mentalt belastende situationer som udløsende årsager, ligesom de senere års øgede immunologiske viden har afspejlet sig i synonymernes række, chronic activation syndrome eller overdose lymfokine syndrome. Man er dog indtil videre blevet stående ved chronic fatigue syndrome, som foreslået af en ekspertgruppe i 1987 (4, 5), og dette er så smittet af på den danske betegnelse, selvom man kan beklage, at der herved intet er sagt om ætiologi, patogenese eller at lidelsen er erhvervet.
Der er i de senere år blevet øget interesse for denne patientgruppe, de mest gennembearbejdede og største oversigtsarbejder kan findes i litteraturreferencerne (6-9); der er visse lighedspunkter med postpolio syndromet (10), og der er også overgange til fibromyalgi (Il, 12), ligesom »chronic candidiasis hypersensitivity« kan være en variant.
CFS optræder hos børn, voksne og ældre, men 70 % af patienterne er unge eller midaldrende kvinder; de fleste patienter har erindring om, hvornår deres sygdom er erhvervet, og ofte kan de pege på akutte influenzalignende infektioner som debut med langvarig, men ikke ophørt rekreationsfase.

Ætiologi
I epidemiologisk sammenhæng har det interesse, at øget antal af CSF er set efter polioepidemier (2), ligesom andre enterovirusepidemier (Coxsackie- eller ECHO- virus) har efterladt patienter med CFS- symptomer. Den kroniske EBV-infektion er nok den bedst undersøgte på grund af klarere akutte symptomer (13), men ganske tilsvarende serologiske holdepunkter for nylige eller persisterende infektioner ses efter andre herpesvirus (HSV); det gælder HSV-l, -2, -6, Cytomegalovirus (CMV) og Varicel Zoster Virus (VZV). Man bør måske nævne HSV-6 for sig, da dette virus dels med rimelig sikkerhed er skyld i »Nevada-epidemic disease« i 1984, dels fordi det, som bekendt, årsag til exanthema subitum, den fem børnesygdom, som ofte hos forældrene viser sig med akutte influenzalignende symptomer, muskelsmerter etc. Mange forkølelsesvirus, influenza- og parainfluenzavirus har også været involverede i den akutte fase; kroniske infektioner med mykobakterier, Legionella, Mycoplasmata Borrelia mv. kan have samme symptomer, og ved en efterundersøgelse af akutte Brucella-patienter fandt man, at næsten halvdelen havde CSF-lignende symptomer i over et år, men kun halvdelen heraf havde serologiske tegn på aktiv Brucella infektion (14). Patienter med persisterende malaria, andre protozoinfektioner og kroniske Candida- eller andre svampeinfektioner synes ligeledes at kunne forårsage eller være en følge af CSF.

Symptomer

Fig. 1. Diagnostiske kriterier for CFS.

De diagnostiske kriterier fremgår delvist af Fig. 1; ud over hovedkriteriet træheden, ses et meget broget billede med muskulære, neurologiske, psykomotoriske og kognitive træk, men der kan også være tørhedsfornemmelse i næse og mund kvalme, madlede, nylig opstået alkoholintolerans, vekslende afføringer, nattesved, eksantemer, cykliske ødemer, og ca. halvdelen af patienterne har atopiske eller allergiske manifestationer (15). Karakteristisk er, at symptomer kan variere fra patient til patient, ligesom den enkelte patient oplever cykliske op- og nedture med gode og dårlige dage.
Trætheden er en progressiv svækkelse af kraftudfoldelsen under muskelarbejde som indfinder sig hurtigt under maksimum muskelkontraktion; den er generel med søvnighed, uoplagthed eller udmattelse. Svækkelsen medfører også en formindske evne af en hvilende muskel til at udøve maksimal styrke i forhold til tidligere færdigheder. Trætheden omfatter ofte også en mental træthed med manglende energi og initiativ til at gennemføre et fysisk arbejde og/eller en åndelig udfoldelse, fx læsning af en ikke let tilgængelig tekst. Frygt for øgede muskelsmerter eller tiltagende træthed kan delvis være forklaring et manglende incitament, men en overanstrengelse, dvs. overskridelse af den enkelte patients aktivitetsgrænse, betales ofte dyrt og kan fremkalde forværring af symptomerne.
Udover de under punkt 9 nævnte andre subjektive og vanskelig kvantiterbare symptomer forekommer søvnforstyrrelser, nedsat koncentrationsevne, hukommelsesbesvær, lydoverfølsomhed, ligesom man hører klager over utilpashed ved tv-skærmens flimmer med svimmelhed og hovedpine, der kan være migrænoid eller reel migræne, men patienterne kan også være emotionel labile med tendens til nervøsitet, tilbøjelighed til somatisering og/eller have depressive perioder. Et sådant reduceret stemningsleje kan måske forklares ved den påtvungne reduktion af fysisk aktivitet eller ved at have en social og arbejdsmæssig, mere eller mindre invaliderende lidelse, med manglende effektive behandlingstilbud, usikker prognose, og som af omgivelserne dårligt accepteres.
Ved objektiv undersøgelse kan man i knapt halvdelen af tilfældene påvise »viral« rødme af fauces, subfebrilia eller subnormal temperatur (men det sidste gælder også i den præmorbide tilstand for mange patienter); der kan være forstørrede regionale lymfeglandler, periodevise eksantemer; måske har 10-20 % påvirket gang, ligesom man kan finde abnorme Romberg reflekser og hypo- eller hyperæstesier. En nøje objektiv undersøgelse er nødvendig for evt. at afsløre andre sygdomme med lignende symptomer. For at nå frem til faste kriterier for CFS inviterede »Centers of Disease Control« i 1987 en lang række eksperter til møde hvis resultat fremgår af litteraturreferencerne (4.-5) og af Fig. 1.

Patogense
Med hensyn til muskelarbejdet er det oxydative stofskifte og anaerobe processer de vigtigste energikilder, men bestemmelser heraf viser kun ændringer hos nogle af patienterne; andre metaboliske forhold må derfor også spille en rolle. Histologiske undersøgelser har kun udvist beskedne forandringer i sarcolemma og/eller mitokondrie, men med molekylær hybridiseringsteknik har man derimod påvist RNA-sekvenser af enterovirus i muskelfibre og DNA-sekvenser af EBV i op til en fjerdedel af et udvalgt CSF-patientmateriale, ligesom enterovirus-antigen er fundet i cirkulerende immunkomplekser, og persisterende enterovirus-udskillelse er påvist i afføring; at der er et organisk grundlag for de neuromuskulære symptomer viser abnorme fund ved enkeltfiber-elektromyografiske undersøgelser (SF-EMG).
Med henblik på kognitive symptomer har undersøgelse ved hjælp af magnetisk resonans spektrografi (MRS) eller -billede (MRI) ikke givet sikre abnormiteter hos CFS-patienter i forhold til kontrolmaterialer.
Akutte infektioner medfører ofte forbigående immunologisk dysfunktion; latente infektioner, fx tidligere virale infektioner (mæslinger, EBV, HSV-I-2-6, CMV etc,), overfor hvilke vi er immune på grund af stadig tilstedeværende mikrobielt agens, kan netop i en sådan periode »reaktiveres«, og multipliceres disse virus i immunokompetente celler, vil en yderligere og måske varig immunologisk dysfunktion kunne opstå. De udløsende infektioner har således »blot« været initiatorer til en tilstand, som de latente infektiøse agentia benytter sig af. CFS synes således ikke blot at kunne have højst variable ætiologier, men de patogenetiske baggrunde er sikkert lige så forskellige.
Med baggrund i fund af enterovirus som mulig ætiologi og i de mange gastroenterologiske gener, er det ejendommeligt, at man ikke i højere grad har undersøgt menneskets største immunologiske organ, mave-tarm-kanalen. Hvad der sker her, har afsmittende immunologisk effekt i respirationsystemets slimhinder, og har, via de gastrointestinale neuropeptiders effekt også virkning på de overordnede immunologiske systemer.
Uden at have endeligt bevis mener man at immunologisk dysfunktion kan være patogenetisk faktor ved CFS, der dels tillader persistens af de CFS-udløsende virale infektioner, dels tillader reaktivering af de tidligere nævnte latente virus; virus kan have direkte cytotoksisk effekt på endotel-, muskel- eller nerveceller eller indirekte, bl.a. via cytokinproduktion at fremkalde abnorme immunologiske, herunder autoimmunologiske reaktioner. Sådanne reaktiveringer kan også ske ved fysiske eller mentale stress-situationer, ved vaccinationer og/eller ved allergiske reaktioner.
De omtalte forhold kunne være forklaring på de brogede kliniske data hos genetisk vidt forskellige patienter, og kunne tale for, at CFS måske i virkeligheden er en individuel sygdom.
Enhver praktiserende læge har haft lejlighed til at se patienter med ovenstående klager og symptomer; patienterne kan blive mødt med forståelse, medens andre læger, måske på grund af manglende information eller indsigt i denne heterogene sygdomsenhed, kan blive forudindtaget, når patienter møder frem med omfattende, måske skriftlig symptombeskrivelse om varierende gener fra mange organsystemer; ofte er fremstillingsevnen meget velformuleret og ordrig, hvilket sidste kan bero på sådanne patienters ordenssans, der kan grænse til perfektionisme; men der kan opstå mistro til patienter med mange somatiske klager, der ikke vil kunne bekræftes ved traditionelle laboratorieundersøgelser. Somatisk indstillede læger kan være tilbøjelige til at tilskrive sådanne symptomer familiære eller sociale belastende forhold, henvise patienterne til psykiatrisk vurdering for neuroser eller simpelt hen afvise dem. En afvisning kan drive patienter i armene på alternative behandlere, der blot ved at lægge ører til patientens klager, kan vække patientens tillid, men som til gengæld ofte kan fortolke klagerne i forenklet form som havende sin årsag i vitaminunder- eller overskud, metalmangel eller ditto forgiftning, kostintolerans, magnetisme eller farlige jordstråler mv., ligesom mange af de anvendte undersøgelsesmetoder kan savne enhver mulighed for at kunne give eksakte diagnostiske oplysninger.
På samme måde, som det er vigtigt at have informationer om patientens tidligere fysiske aktivitetsniveau, er det essentielt at søge at vurdere patientens præmorbide psyke, og familien kan give megen nyttig viden også om familiære dispositioner, ligesom patientens egen læge kan give, uvurderlige anamnestiske oplysninger, der kan være med til at be- eller afkræfte diagnosen erhvervet kronisk trætheds syndrom.

Laboratorieundersøgelser
De gængse undersøgelser til afsløring af eventuelle blod- eller bindevævssygdomme eller lidelser i lever, nyrer, lunger eller hjerte vil i reglen falde normale ud hos CFS-patienter. Muskelmetaboliske og neurofysiologiske undersøgelser har været skuffende, undtagen i de akutte situationer, og træthed kan ikke med nuværende teknik måles, om end udtrætningstiden kan registreres.
På grund af debutinfektionernes mangfoldighed og de lige så variable muligheder for viral reaktivering, vil udgifterne være store og chancen lille for at påvise aktuel viral infektion ved dyrkning, hybridiseringsteknik eller ad serologisk vej, og kun ved specifik mistanke vil sådanne undersøgelser kunne lønne sig. Fund af Candida i næse, mund eller vagina kan være tegn på immunologisk dysfunktion, medens kun betydelig svampekolonisation i fæces vil være af samme værdi; påvisning af Giardia, amøber eller patogene tarmbakterier er naturligvis nyttige ved diaré, og ved mistanke bør man undersøge for kroniske infektioner som tuberkulose, toksoplasmose, HIV, Lyme, legionellosis, brucellosis eller eksotiske sygdomme.
Tælling, der viser absolut lymfopeni el ler lymfocytose, evt. påvisning af abnorme lymfocytter, er nyttige, men større interesse er antallet af T-hjælper og -suppressorceller, NK-celler mv.; også her er der stor variation fra patient til patient, hvilket også gælder lidt mere avancerede undersøgelser som mitogentest, cytokinproduktion og -sekretion af IL-l, IL-2, TNF og påvisning af frie opløselige cellereceptorer; høje koncentrationer heraf hos nogle patienter har medført to af lidelsens synonymer »chronic activation syndrome« og »overdose cytokine syndrome«; de opfattes som mikrobiel stimulation, men nogen relation til symptomatologien er ikke vist (15). Nogle patienter har kutan anergi, andre har øget hypersensibilitet; visse personer har defekt af en eller flere immunglobulinklasser, medens andre har for høje værdier, ikke mindst af IgE; der kan forekomme autoimmune antistoffer imod cytoplasma, nerve- og muskelceller eller imod endokrine faktorer, ligesom der af og til kan påvises cirkulerende immunkomplekser, også af mikrobielle antigen-antistoffer. Sådanne undersøgelser kan være nyttige ved differentialdiagnoser over for rheumatoid artritis eller L.E.D. Undersøgelser af eventuel histaminliberering eller forstyrrelse af prostaglandin- eller leukotrien-stofskifterne kan give vigtige oplysninger, ligesom endokrine funktionsundersøgelser af thyreoidea, parathyreoidea, binyrebark, evt. af hypofyse- hypotalamus kan være nødvendige. Andre differentialdiagnostiske problemer kan være maligne sygdomme (sarkomer, cancer), ligesom man bør overveje arbejdsbetinget metalintoksition, og misbrug af medikamina eller alkohol. Endelig bør man erindre sig angstneuroser eller reelle depressioner.

Behandling
Det anføres ofte, ikke mindst i kortere oversigtsarbejder, at der generelt ikke forekommer noget sikkert behandlingstilbud; det er et for patienterne deprimerende udsagn, der på grund af frigørelse af »stressfaktorer« kan øge det immunologiske aktiveringsniveau, som derved vil øge smerter eller andre symptomer. Udsagnet er da også en sandhed med modifikationer, og mere end i de fleste andre sygdomme, må man være indstillet på individuel behandling. Først og fremmest må patienterne forstå sygdomskomplekset og ved at få forklaret mekanismerne bag symptomerne, kan de lære at acceptere det forringede aktivitetsniveau. Vigtigt er hvile og rolig søvn samt moderat muskeltræning, der ikke overstiger det aktuelle aktivitetsniveau. Smerter og inflammatoriske processer må imødegås med adækvate analgetika, antioxydantia eller medikamina, der påvirker prostaglandin- eller leukotrienmetabolismen; ældre og nyere antihistaminika kan også gøre gavn, selv ved ikke oplagt allergiske manifestationer. Pågående infektioner i hud, hals, lunger eller mave-tarm-kanal må naturligvis behandles adækvat. Maden skal være kalorie- og vitaminrig, men ofte forekommer fødemiddelintolerans, hvorfor vejledning om fx glutenfri, mælkefri eller anden eliminationsdiæt er på sin plads. Tilskud i form af metaller som zink eller magnium har hjulpet nogle, måske via zinkens immunstimulation eller magniums påvirkning af muskelkontraktion. Antibiotika kan ændre den »normale tarmflora«, hvorved de måske resorberer større mængder immunstimulerende bakterielle (super- )antigener der igen vil øge cytokinsekretion; intestinal Candida synes også at kunne være et problem. En ændret kost eller ny antimikrobiel behandling vil kunne modificere sådanne forhold. Patienternes udsagn er uundværlige, ikke mindst da deres tolerans over for medikamina kan være ringe og da der ofte ses bivirkninger.
De immunologiske dysfunktioner kan søges reguleret med immunmodulerende medikamina, hvoraf antimikrobielle midler er nogle; i.m. immunglobuliner kan lette mange symptomer ved tilstedeværende hypogammaglobulinæmi; immunsupprimerende behandling med cytostatika eller antibiotika har kun sjældent været forsøgt. Det er omstridt, hvorvidt antidepressive midler har nogen effekt; mange patienter vil afvise sådanne forsøg, da de mener sig psykisk sunde; tricykIiske antidepressiva kan modificere den tidligere omtalte cerebro-endokrine-immunologiske akse, og derved kan de immunologisk aktiverede cellepopulationer reduceres.
Indtil videre synes den mest lovende behandling at være Ampligen [red: er hverken tilgængeligt eller godkendt i DK.]. Det et syntetisk RNA-produkt af poly(I):poly(C), der i en dobbeltblindet undersøgelse reducerede trætheden væsentligt hos over halvdelen af knapt 100 patienter.
Den fornyede interesse i dette (disse) sygdomskompleks(er) kræver fortsat nøje kritisk observation og undersøgelse for at søge at afdække de sandsynligvis varierende ætiologiske og patogenetiske årsager. CFS har endnu engang sat fokus på spørgsmål om mikroorganismers evne til hos nogle individer at skabe persisterende symptomgivende sygdomme.
 

LITTERATUR
1. Manningham R. The symptoms, nature, causes and cure of the febricula or little fever; commonly called the nervous or hysteric fever; the fever on the spirits; vapours, hypo, and spleen. 2nd ed. London: J. Robinson, 1750; 52-3.

2. Acheson ED. The clinical syndrome variously called benign myalgic encephalomyelitis. Iceland disease and epidemic neuromyasthenia. Am J Med 1959; 26: 569-95.

3. Henderson DA, Shelokov A. Epidemic neuromyasthenia - clinical syndrome? N Engl J Med 1959;
260; 757-64, 814-8.

4. Holmes GP, Kaplan JE, Gantz NM et al. Chronic fatigue syndrome: a working case definition. Ann Intern Med 1988; 108: 387-9.

5. Holmes GP. Defining chronic fatigue syndrome. Rev Inf Dis 1991; 13, suppl. 1, 53-5.

6. Rev Inf Dis 1991; 13 (suppl I): 1-140.

7. Post-viral Fatique Syndrome. Br Med Bull 1991; 47, 4: 1010.

8. Posl-viral Fatique Syndrome. Jenkins R, Mowbray J. John Wiley & sons. 1991. 1-464.

9. The Clinical and Scientific Basis of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Hyde BM, Goldstein J, Levine P, eds. The Nightingale Research Foundation. Canada, USA. 1992, 1-724.

10. Errebo Larsen. Post-polio syndrome. Månedsskr Prakt Lægegern 1992; 70: 731-4.

11. Yunus MB. Diagnosis, etiology, and management of fibromyalgia syndrome; an update. Compr Ther 1988;14 (4): 8-20.

12. Goldenberg DL, Simms RW, Geiger A et al. High frequency of fibromyalgia in patients with chronic fatigue seen in a primary Care practice. Arthritis Rheum 1990; 33: 381-71.

13. Straus SE, Tosata O, Armstrong G et al. Persisting illness and fatigue in adults with evidence of Epstein-Barr virus infection. Ann Intern Med 1985; 102: 7-16.

14. Spink WW. What is chronic brucellosis? Ann Intern Med 1951; 35: 358-74.

15. Straus SE. Dale JK, Wright R et al. AlIergy and the chronic fatigue syndrome. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 791-5.

16. Buchwald D. Laboratory abnormalities in chronic fatigue syndrome in post-viral fatigue syndrome. Jen- kins R, Mowbray J, Post-viral Fatigue Syndrome: John Willy & Sons. 1991, 117-36.