Oversat med venlig tilladelse fra Dr Neil Abbot og Dr Vance Spence, MERGE

- Vigtigheden af reproducerbare fund der er væsentlige
- Biokemisk
- Vaskulært
- Hjerne
- Muskler
- Lad os se nærmere på de frie radikalers ødelæggelse
- Helhjertet økonomisk støtte giver fuldt udbytte!
- Vigtige markører for fysisk sygdom
- Hvorfor vi ikke kan fordrage ’T’ ordet
- Undergrupper kommer i fokus
- Hvordan kommer vi videre?
- Yderligere information

Lægerne Spence og Abbot er henholdsvis formand og direktør af MERGE, den nationale ME forsknings velgørenhedsfond som driver og bevilger fondsmidler til biomedicinsk forskning i sygdommen.

Denne artikel er skrevet efter opfordring fra den britiske velgørenhedsorganisation Action for ME og blev først publiceret i maj 2004 numret af nyhedsbrevet InterAction.

Now all the youth of England are on fire,
And silken dalliance in the wardrobe lies;
Now thrive the armourers, and honour's thought
Reigns solely in the breast of every man:
…For now sits Expectation in the air
(Henry V, II, chor. 1, 2)

Forventninger i luften? For tusinder af mennesker med ME, der lever dagligt med invaliderende utilpashed og smerter må fremtiden rent faktisk se dyster ud indimellem. Undersøgelser fortæller os at rundt regnet 50 % er beskæftiget, men kæmper for at bevare deres arbejde, mens andre 40 % klarer sig ved sociale ydelser. Mens formodede helbredelsesmetoder kommer og går i aviser og på Internettet, forbliver patienterne i bund og grund syge med en fysisk lidelse og kæmper stadig for at få den fornødne anerkendelse og hjælp fra sundhedspersonale, trods den beundringsværdige indsats fra støttegrupper.

Og alligevel føler vi os begge, for første gang i mange år, optimistiske omkring de biomedicinske fremskridt i ME forskningen. Selv om der er adskillige årsager til optimisme, vil denne korte artikel koncentrere sig om blot to – opdagelsen af at fysiologiske abnormiteter kan opspores hos mange patienter med ME og voksende erkendelse blandt forskere af, at problemerne med definitionen ”Chronic Fatigue Syndrome” (CFS) er forvirrende og sammenblander forskning omkring denne sygdom.
 

Vigtigheden af reproducerbare fund der er væsentlige

Først og fremmest er det blevet klart på baggrund af en række undersøgelser, at ændrede biokemiske processer kan observeres reproducerbart (kan gentages) i en gruppe ME patienter som det ses fra undersøgelser af antivirale baner og oxidativ stress. Evnen til at kunne reproducere et fund er altafgørende og er kerne i videnskabelig undersøgelse. Rent faktisk er det grundlaget for moderne evidensbaseret (baseret på beviser) medicin.

Tabellen herunder er baseret på vores rapport 2003 Royal Society of Edinburgh/ Wellcome Trust workshop on ME [1] og opremser områder med fremskridt, der kan vise sig at blive vigtige. En diskussion omkring blot et af disse udviklingsområder illustrerer hvad, der kunne opnås hvis forskningsindsats og bevilling målrettes imod et specifikt forskningskoncept, som meget vel kunne være drivkraft for behandlingsmæssig intervention når engang, den pågældende fremgangsmåden er præciseret.

Skema. Fysiologiske og biologiske abnormiteter fundet i grupper af patienter der opfylder brede kriterier for ”CFS”. Forslag til referencer er anført i parentes.

BIOKEMISK

• Oxidativ stress — forklaret på de næste sider (Richards et al., 2000; Manuel et al., 2001; review by Pall, 2001; Kennedy et al., 2003; Vecchiet et al., 2003)
• Dysregulering af antivirale baner — dvs. unormal aktivitet af antiviral immune respons (Suhadolnik et al., 1994; De Meirleir et al., 2000; Tiev et al., 2003)

VASKULÆRT (relaterer til kredsløbet)

• Endotelial dysfunktion — dvs. små blodårers unormale respons selectivt til acetylcholine (Spence et al., 2000; Khan et al., 2003 and 2004)
• Ændret hjerneperfusion (gennemsivning) — dvs. områder med reduceret blodgennemstrømning i hjernen (Ichise et al., 1992; Costa et al., 1995; Tirelli et al., 1998)
• Ortostatisk hypotension — dvs. fysiologiske forandringer i blodtrykket/kardiovaskulære mekanismer i stående stilling (Streeten et al., 2001; Naschitz et al., 2002; Stewart et al., 2003)

HJERNE

• Metabolske abnormiteter – dvs. forandringer i hjerne coline (vigtigt for hjernefunktionen) (Tomoda et al., 2000; Puri et al., 2002; Chaudhuri et al., 2003)

MUSKLER

• Ændret metabolisme – dvs. forandringer i muskel sammensætningen eller brugen af brændstof (Fulle et al., 2000, Vecchiet et al., 2003, Fulle et al., 2003)
• Unormal respons til fysisk aktivitet (Lane et al., 1998; Paul et al., 1999; McCully et al., 2004)
• Enteroviral sekvens i musklerne – dsv. bevis for en pågående virusinfektion hos nogle CFS patienter (Lane et al., 2003; Douche-Aourik et al., 2003)

Lad os se nærmere på de frie radikalers ødelæggelse

Lad os f.eks. overveje rollen af øget oxidativ stress. I blodet cirkulerer højt reaktive molekyler kendt som de frie radikaler, som kan forårsage ødelæggelse af cellerne i kroppen, en proces der kaldes oxidativ stress. Hos raske mennesker bliver stigninger i de frie radikaler neutraliseret af antioxidant forsvar, og det er kun når disse værn bliver overvældet, at oxidativ stress og dermed celleskader opstår. Sådanne ødelæggelser er impliceret i en række forskellige tilstande, inklusiv kardiovaskulære sygdomme, de fleste neurologiske sygdomme (inklusiv Alzheimers) og aldringsprocessen. Kemien omkring frie radikaler er ikke beskrevet i denne artikel, men afhandlinger (fra mindst fem separate forskningsgrupper) har vist usædvanlig høj produktion i blod, urin og muskelvæv hos ’CFS’ patienter. Rent faktisk har en gruppe rapporteret at oxidative biprodukter var forhøjet med så meget som 40 % hos disse patienter sammenlignet med raske kontrolpersoner.
Det er vigtigt at finde frem til kilden (-kilderne) af disse molekyler, hvorvidt de er opstået af overdrevent højt immunaktivitet, kroniske infektioner eller nogle uregelmæssigheder i muskelvævet. Der er tilstrækkeligt med beviser til at kunne inddrage alle disse tre baner.

Helhjertet økonomisk støtte giver fuldt udbytte!

En af hovedfaktorerne omkring forskning er, at gennembrud følger midler (da der uden disse ikke er nogen mulighed for at starte en undersøgelse!). Et godt eksempel er arbejdet på Vascular Diseases Unit på University of Dundee, som på grund af jævn tilførsel af økonomiske midler gennem de sidste tre år har anmeldt adskillige interessante fund ved ’CFS’ patienter.

For eksempel har gruppen på denne enhed fundet, at vaskulær (blodårer) respons på acetylcholine er forøget sammenlignet med tilpassede kontrolpersoners. (Acetylcholine er et stof produceret af laget af de endoteliumceller, der forer alle blodårer og som får dem til at udvide sig.) Dette fund er i modsætning til forskning indenfor en bred mangfoldighed af kardiovaskulære sygdomme – som diabetes, slagtilfælde og højt kolesterol – hvor blodgennemstrømningens reaktion på acetylcholine normalt er sløv. Hvorfor skulle CFS patienter have dette tilsyneladende unikke fingeraftryk af forøget sensitivitet i blodkarrene overfor acetylcholine?

I tillæg har vi fundet at niveauer af høj-følsomt C- reaktivt protein, anerkendt som en robust markør af inflammatoriske processer, er væsentlig forhøjet hos CFS patienter. Vi har også observeret at en type af hvide blodlegemer (kaldet neutrofiler) fra disse patienter havde en forholdsmæssig større andel af døende (apoptose) celler end raske kontrolpersoner. Disse fund er forenelige med en aktiveret inflammatorisk proces, eventuelt som konsekvens af en tidligere eller aktuel infektion. Kan nogle mennesker med ’CFS’ have en kronisk inflammatorisk sygdom, om end en sjælden en?

Vigtige markører for fysisk sygdom

Hvad der er nok så vigtigt, en stor del af disse patienter havde målelige tegn på muskelsvaghed i deres arme og/eller ben, der indikerer at kliniske tegn (snarere en selvrapporterede symptomer) faktisk kan påvises hos disse patienter, hvis lægen sørger for at udføre en fuldstændig fysisk undersøgelse.
Hvad der er nok så spændende er at beretninger i ældre litteratur (1950erne og 1960erne) om epidemierne af ’klassisk’ ME inkluderer tilstedeværelsen af kliniske tegn (f.eks. muskelsvaghed/hævelse, sensoriske nerveforandringer, observerbar tilbagevendende influenzalignende sygdom osv.). Hvis disse resultater kan gentages af andre forskere, så er betydningen af yderligere forskning og behandling af patienterne signifikant. Vil tilstedeværelsen af kliniske tegn – der af mange i sundhedssektoren i dag anses for ikke eksisterende hos ME patienter – blive anerkendt som vigtige markører af fysisk sygdom?

Vort mål her er ikke at besvare spørgsmål, men at vise at engagerede forskere som modtager tilstrækkelig økonomisk støtte kan, i forhold til ’CFS’ patienter, afdække biologiske uregelmæssigheder som godt kan hjælpe med til at forklare mange af de kliniske faktorer, der er forbundet med sygdommen og kan måske også indikere områder for terapeutisk intervention.

Hvorfor vi ikke kan fordrage ’T’ ordet

Det andet optimistiske område er den voksende erkendelse af at ’CFS’ er usikker og utilfredsstillende. Den mest brugte definition for CFS – Fukuda definitionen – blev udviklet af US Centres for Disease Control i 1994 ved en konsensus konference og var altså ikke evidensbaseret ved videnskabeligt data. Dens begrænsninger er mange. Den baseres på ’træthed’ som hovedkriterium og af den grund alene hader mange patienter, som falder ind under denne diagnostiske etikette, navnet og brugen af dette ’T’ ord. Hvorfor? Fordi ’træthed’ for mange patienter ikke er det væsentligste problem og ikke bedst repræsenterer deres oplevelser af smerte, sygelig utilpashed og kognitive problemer.

Yderligere gør kategorien ’CFS’ ingen forsøg på at differentiere mellem patienter på basis af alvorsgrad af sygdommen eller niveau af funktionshæmninger og dette kan også være problematisk. Hvad der er endnu vigtigere, dets specielle ordlyd er dårlig og tillader patienter med forskellige sygdomme (formodentligt de der har ME med klassisk viral debut, fibromyalgi, eller en psykiatrisk kronisk træthedslidelse) at få en enkel almindelig (nogle kalder det skraldespands-) diagnose.

I 1995 stillede Medical Journal of Australia i en artikel spørgsmålet: ”Er CFS en genkendelig sygdomsenhed med en unik patofysiologi, eller er det en broget samling af almindelige ikke-specifikke symptomer med mange årsager, der ved en fejltagelse er betegnet som et syndrom?” Der er en voksende konsensus, at svaret højst sandsynligt er det sidstnævnte.

Undergrupper kommer i fokus

For nylig har resultatet af mindst syv videnskabelige undersøgelser sat fokus på ønsket om udtrækningen af forskningsbaserede undergrupper af CFS patienter. Disses synspunkt støttes af vor egen forskning, rapporteret i journalen Annals of Epidemiology i februar 2004 (Kennedy et al.). Denne så på tre grupper af patienter som rapporterede, at de var blevet syge: a) efter formodet organofosfat-forgiftning, b) efter tjeneste i golfkrigen i 1991, c) spontant (en gruppe som repræsenterede de fleste CFS tilfælde i befolkningen).

Til trods for at alle i undersøgelsen opfyldte de brede CDC-kriterier for CFS, var der klare målelige forskelle mellem grupperne med hensyn til muskelsmerter og styrke, biologiske parametre og depression og mental sundhed, hvilket fremhæver den ekstraordinære utilstrækkelighed af denne definition for CFS. (Rystende nok var den gennemsnitlige score for livskvalitet for alle tre grupper med hensyn til begrænsninger i fysisk funktionsdygtighed meget lav tilsvarende den, der er fundet hos mennesker med AIDS og multipel sclerose, men det er en anden historie.)

Denne tilsyneladende obskure pointe omkring diagnostiske klassifikationer er faktisk meget vigtig, fordi behandling og midler som patienter modtager hovedsalig er målrettet de diagnoser de gives. Vi tror på at skrotning af CFS termen kunne åbne mulighed for at mange patienter blev flyttet fra ’skraldespanden’ og ind i specifikke klinikker, hvor de hører til.

Hvordan kommer vi videre?

Denne artikel har beskrevet to lette vinde, som bidrag til en voksende vind af forventninger. Efterhånden som opmærksomheden vender sig fra forskellige kvasi-alternative terapier, bevæger biomedicinsk forskning sig ind på midten af scenen.

Det korte- til langsigtede mål er intet mindre end et klinisk eller videnskabeligt fingeraftryk for hver af de specifikke undergrupper af CFS patienter. Sådan et fremskridt ville blive den forvandlende begivenhed i livet for mange tusinder af mennesker. Erfaringerne har imidlertid overbevist os om, at hvis dette skal opnås, skal bevillingsstrategien for ME afspejle kræftforskningen, som indhenter får 85-90 % af sine indtægter fra private kilder og indsamlinger. Det er et stort spring, men meget kan opnås ved et målrettet og samarbejdende ME samfund.

Yderligere information

Navnet ‘ME’ er blevet brugt i denne artikel (da det er en anerkendt betegnelse), undtagen hvor der er referencer til forskningsundersøgelser formelt defineret som ’CFS’ patienter.

En fuldkommen liste med referencer til denne artikel fås ved henvendelse til MERGE, The Gateway, North Methven St, Perth PH1 5PP. Email: merge@pkavs.org.uk

[1] http://www.meresearch.org.uk/archive/workshop.html